42-я школа Ипподромского района г. Новосибирска была открыта 7 сентября 1936 года. Первым директором школы был Владимир Николаевич Афанасьев, истинный интеллигент и гуманист. Среди первых учителей школы немецкий язык преподавала Варвара Афанасьевна Булгакова (сестра великого писателя), музыку – ученица композитора Глазунова Антонина Николаевна Стржалковская. Они привнесли в школу гуманитарную атмосферу классических гимназий дореволюционной России.

В годы Великой Отечественной войны 22 выпускника и 3 педагога школы не вернулись с фронта. 22 февраля 1974 года открылся школьный Монумент Славы, увековечивший память учителей и учеников школы, погибших во время войны. В 1945 году вышел указ о награждении лучших учащихся золотыми и серебряными медалями. Первой золотой медалисткой Новосибирска в 1946 году стала ученица школы № 42 Инна Новицкая.

В 1947-1955 гг. школа была мужской.
В 1968 году появляется первая пристройка с трудовыми мастерскими, спортивными залами, кабинетом химии.
В 1970-е годы в школе начинает работать «Малая медицинская академия».
С 1990 года школа активно включается в экспериментальную работу.
С конца 80-х – начала 90-х годов в школе открываются медико-биологические, физико-математические, а затем гуманитарные и экономические классы. Школа начинает изучать три иностранных языка. Открываются группы развития для 6-леток и 5-леток.
В 1991 году в школе появляется первая за Уралом многотиражная печатная газета «Ярило».
В 1994 создается Центр развития личности.
В 1996 школе № 42 присваивается статус гимназии и номер 1.
С 2001 по 2010 годы в гимназии функционировали физико-математические классы (совместный проект с СУНЦ НГУ).
С 2010 года гимназия вступила в региональный проект «Специализированные классы на базе общеобразовательных учреждений для одаренных детей в Новосибирской области» (с первого года его реализации). На базе гимназии открылись математический (9-Е) и химический (9-А) предпрофильные специализированные классы.